دانشكده علوم پايه
ارائه شده جهت اخذ درجه‌ي کارشناسي ارشد
در رشته‌ي شيمي محض گرايش معدني
سنتز، شناسايي کمپلکسهاي جديد دارويي از گاليم، قلع و تيتانيم و مطالعات کلينيکي تعدادي از آنها در درمان برخي ردههاي سلولهاي سرطاني
نگارش:
زينبالسادات تقوي رضوي زاده
استاد راهنما:
دکتر امير شكوه سلجوقي
اساتيد مشاور:
دکتر مصطفي قلي زاده
دکتر ابوالقاسم اللهياري
دي ماه 1393
چكيده
سرطان كه همچنين با نامهاي تومور بدخيم يا نئوپلاسم بدخيم نيز ياد ميشود، گروهي از بيماريها را گويند كه شامل رشد غيرطبيعي سلولها با قابليت هجوم و پخششدن به ساير قسمتهاي بدن ميباشند. راههاي بسياري به منظور درمان سرطان وجود دارد، كه از جمله ميتوان به جراحي، شيميدرماني، پرتودرماني، هورموندرماني، درمان هدفمند و مراقبت تسکيني اشاره نمود. اينكه کدام درمان استفاده ميشود بستگي به نوع، محل و درجه سرطان و همچنين به ميزان سلامتي و خواستههاي فرد، بستگي دارد. داروهاي ضدسرطان پايه فلزي جزء ترکيباتي هستند که ميتوانند کانديدهاي مناسبي براي شيمي درماني باشند. مطالعات قبلي نشان ميدهند که اين تركيبات عوامل قدرتمندي در القاء آپوپتوز در برابر ردههاي سلولي مختلف ميباشند.
در اين مطالعه، اثرات كمپلكسهايي از گاليم، قلع و تيتانيم که خود اين فلزات به تنهايي خاصيت بيولوژيکي دارند و همچنين ليگاندهاي انتخاب شده در اين پايان نامه يعني مالتول و دفريپرون نيز که ترکيباتي طبيعي و خوراکي هستند و خود به تنهايي خاصيت ضد سرطاني دارند، روي تكثير ردههاي سلوليHeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انسان)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) با آزمون MTT در مقايسه با سيس پلاتين بهعنوان استاندارد، مورد بررسي قرارگرفت. همچنين بهمنظور اينكه مطالعه كنيم به چه شكلي كمپلكس مورد نظر، مرگ سلولي (نكروز يا آپوپتوز) ايجاد ميكند، مطالعات فلوسايتومتري بر روي اين تركيبات صورت گرفت.
واژه‌هاي کليدي: گاليم، قلع، تيتانيم، آپوپتوز، آزمون MTT، ضدسرطان
فهرست مطالب
عنوانصفحه
فصل 1: داروهاي ضدسرطان پايه فلزي گاليم، قلع و تيتانيم
1-1 سرطان1
1-1-1 خصوصيات سلول طبيعي1
1-1-2 خصوصيات سلول غيرطبيعي2
1-1-3 پاتوفيزيولوژي سرطان3
1-1-4 تئوري پيدايش سرطان3
1-1-5 درجه‌بندي و مرحله‌بندي تومورها4
1-2 درمان سرطان6
1-3 اپيدميولوژي سرطان7
1-4 الگوهاي رشد و تکثير غيرطبيعي8
1-4-1 الگوهاي رشد غيرسرطاني8
1-4-2 الگوهاي رشد سرطاني9
1-5 راههاي گسترش نئوپلاسم9
1-5-1 تهاجم9
1-5-2 متاستاز10
1-6 کارسينوژن11
1-6-1 اکسيداسيون12
1-6-2 آنتي اکسيدان‌ها13
1-7 شيمي درماني13
1-7-1 انواع شيمي درماني15
1-7-2 اصول شيمي درماني15
1-7-3 اهداف شيمي درماني16
1-7-4 اهداف اصلي شيمي درماني17
1-7-5 نحوه‌ي اجراي شيمي درماني17
1-7-6 عوارض ناشي از شيمي درماني17
1-8 کمپلکس‌‌هاي پايه فلزي18
1-8-1 تيتانيم18
1-8-2 گاليم23
1-8-3 قلع27
فصل 2: بخش آزمايشگاهي‌
2-1 دستگاه‌هاي مورد استفاده32
2-2 مواد مورد استفاده32
2-3 سنتز ترکيبات مورد مطالعه33
2-3-1 سنتزکمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4- اوناتو) گاليم (III)] (1):33
2-3-2 سنتزکمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-1و2-ديمتيل-4-پيريدينوناتو) گاليم (III)] (2):34
2-3-3 سنتزکمپلکس [بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4 – اوناتو) قلع (II)] (3):34
2-3-4 سنتزکمپلکس [بيس(3-هيدروکسي-1و2-ديمتيل-پيريدين-4- اون) قلع (II)] (4):34
2-3-5 سنتز کمپلکس [تتراکيس (دي آکسو-بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران‌4- اوناتو)) تيتانيم (IV)] (5) :35
2-4 رده‌هاي سلولي و محيط کشت سلول35
2-4-1 محيط کشت36
2-4-2 نگهداري و کشت سلول‌ها36
2-4-2-1 پاساژ دادن سلول‌ها36
2-4-2-2 فريز کردن سلول‌ها37
2-4-2-3 دفريز کردن سلول‌ها37
2-4-2-4 انتخاب و جايگذاري سلول‌هاي سرطاني مختلف در پليت38
2-5 بررسي اثرات سميت سلولي به روش MTT39
2-5-1 اندازه‌گيري IC5040
2-6 ارزيابي آپوپتوز براي کمپلکس بوسيله‌ي فلوسايتومتري41
فصل3: نتايج و بحث
3-1 مقدمه44
3-2 شناسايي کمپلکس (1)45
3-2-1 داده‌هاي تجزيه‌ي عنصري کمپلکس (1)46
3-2-2 بررسي طيف زير قرمز کمپلکس (1)46
3-2-3 بررسي ساختار کريستالي کمپلکس (1) با پراش پرتوي X46
3-2-4 بررسي اثرات بيولوژيكي كمپلكس (1)47
3-2-5 تعيين دوز مهاري (IC50) كمپلكس (1) بر روي رده‌هاي سلول سرطاني به روش MTT47
3-2-6 نتايج حاصل از بررسي آپوپتوز براي کمپلکس (1) بوسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري48
3-3 شناسايي کمپلکس (2)50
3-3-1 داده‌هاي تجزيه‌ي عنصري کمپلکس (2)50
3-3-2 بررسي طيف زير قرمز کمپلکس (2)50
3-3-3 بررسي ساختار کريستالي کمپلکس (2) با پراش پرتوي X51
3-3-4 بررسي اثرات بيولوژيكي كمپلكس (2)51
3-3-5 تعيين دوز مهاري (IC50) كمپلكس (2) بر روي رده‌هاي سلول سرطاني به روش MTT52
3-3-6 نتايج حاصل از بررسي آپوپتوز براي کمپلکس (2) بوسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري53
3-4 شناسايي کمپلکس (3)54
3-4-1 داده‌هاي تجزيه‌ي عنصري کمپلکس (3)54
3-4-2 بررسي طيف زير قرمز کمپلکس (3)55
3-4-3 بررسي ساختار کريستالي کمپلکس (3) با پراش پرتوي X55
3-4-4 بررسي اثرات بيولوژيكي كمپلكس (3)56
3-4-5 تعيين دوز مهاري (IC50) كمپلكس (3) بر روي رده‌هاي سلول سرطاني به روش MTT56
3-4-6 نتايج حاصل از بررسي آپوپتوز براي کمپلکس (3) بوسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري57
3-5 شناسايي کمپلکس (4)59
3-5-1 داده‌هاي تجزيه‌ي عنصري کمپلکس (4)59
3-5-2 بررسي طيف زير قرمز کمپلکس (4)59
3-5-3 بررسي اثرات بيولوژيكي كمپلكس (4)60
3-5-4 تعيين دوز مهاري (IC50) كمپلكس (4) بر روي رده‌هاي سلول سرطاني به روش MTT61
3-5-5 نتايج حاصل از بررسي آپوپتوز براي کمپلکس (4) بوسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري62
3-6 شناسايي کمپلکس (5)63
3-6-1 دادههاي تجزيه عنصري کمپلکس (5)64
3-6-2 بررسي طيف زير قرمز کمپلکس (5)64
3-6-3 بررسي ساختار کريستالي کمپلکس (5) با پراش پرتوي X64
3-6-4 بررسي اثرات بيولوژيكي كمپلكس (5)65
3-6-5 تعيين دوز مهاري (IC50) كمپلكس (5) بر روي رده‌هاي سلول سرطاني به روش MTT65
فصل4: بحث و نتيجه‌گيري
4-1 نتيجه‌گيري68
مراجع 71
پيوست‌ها
پيوست 176
پيوست 278
پيوست 380
پيوست 482
پيوست 584

فهرست اشكال
شکل 1-1: سيکل سلولي2
شکل 1-2: کمپلکسهاي تيتانيم20
شکل 1-3: تيتانيم سالان21
شکل1-4: تيتانوسنy22
شکل1-5: کمپلکس گاليم کينولين25
شکل1-6: کمپلکس گاليم مالتول27
شکل 1-7: تيوسمي کاربازون30
شکل 1-8: مشتقات سيکلو پنتا دي‌انيل30
شکل2-1: واکنش تبديل MTT به فورمازان40
شكل 3-1: ساختار کمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو) گاليم (III)] (1)45
شکل 3-2: دياگرام ORTEP کمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو) گاليم (III)] (1)47
شکل 3-3: دياگرام فلوسايتومتري براي كمپلكس (1)، سيس پلاتين و گروه كنترل.49
شکل 3-4: ساختار کمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-1و2-ديمتيل-4-پيريدينوناتو) گاليم (III)] (2)50
شکل 3-5: دياگرام ORTEP کمپلکس [تريس (3-هيدروکسي-1و2-ديمتيل-4-پيريدينوناتو) گاليم (III)] (2)51
شکل 3-6: دياگرام فلوسايتومتري براي كمپلكس (2)، سيس پلاتين و گروه كنترل.54
شكل 3-7: ساختار کمپلکس [بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو) قلع (II)] (3)55
شکل 3-8: دياگرام ORTEP کمپلکس [بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو) قلع (II)] (3)56
شکل 3-9: دياگرام فلوسايتومتري براي كمپلكس (3)، سيس پلاتين و گروه كنترل.58
شكل 3-10: ساختار کمپلکس [بيس (3-هيدروکسي-1و2-ديمتيل-پيريدين-4-اون) قلع (II)] (4)59
شکل 3-11: دياگرام فلوسايتومتري براي كمپلكس (4)، سيس پلاتين و گروه كنترل.63
شكل 3-12: ساختار کمپلکس [تتراکيس (ديآکسو-بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو)) تيتانيم(IV)] (5)63
شکل 3-13: دياگرام ORTEP کمپلکس [تتراکيس (ديآکسو-بيس (3-هيدروکسي-2-متيل-4-هيدروژن-پيران-4-اوناتو)) تيتانيم (IV)] (5)65
شکل 1: داده‌هاي تجزيه عنصري کمپلکس (1)76
شکل 2: طيف IR کمپلکس (1)77
شکل 1: داده‌هاي تجزيه عنصري کمپلکس (2)78
شکل 2: طيف FT-IR کمپلکس (2)79
شکل 1: دادههاي تجزيه عنصري کمپلکس (3) 85
شکل 2: طيف IR کمپلکس (3)81
شکل 1: داده‌هاي تجزيه عنصري کمپلکس (4)82
شکل 2: طيف FT-IR کمپلکس (4)83
شکل1: داده‌هاي تجزيه عنصري کمپلکس (5)89
شکل2: طيف FT-IR کمپلکس (5)85
فهرست جداول:
جدول 1- 1: تقسيم‌بندي ضايعات بدخيمي بر اساس درجهبندي و مرحلهبندي5
جدول 1-2: سيستم طبقهبندي TNM6
جدول 1-3: مقايسه IC50 ترکيبهاي 1 و 2 و 329
جدول 3-1: فعاليت ضدسرطاني کمپلکس مورد مطالعه در مقابل رده‌هاي سلولي HeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) پس از 48 ساعت تيمار پيوسته48
جدول 3-2: درصد مرگ سلولي مشاهده شده به‌وسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري بر روي رده‌ي سلولي HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، پس از 24 ساعت تيمار پيوسته49
جدول 3-3: فعاليت ضدسرطاني کمپلکس مورد مطالعه در مقابل رده‌هاي سلولي HeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) پس از 48 ساعت تيمار پيوسته53
جدول 3-4: درصد مرگ سلولي مشاهده ‌شده به‌وسيلهي آزمون فلوسايتومتري بر روي رده‌ي سلولي HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، پس از 24 ساعت تيمار پيوسته54
جدول 3-5: فعاليت ضدسرطاني کمپلکس مورد مطالعه در مقابل رده‌هاي سلولي HeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) پس از 48 ساعت تيمار پيوسته57
جدول 3-6: درصد مرگ سلولي مشاهده شده به‌وسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري بر روي رده‌ي سلولي K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) پس از 24 ساعت تيمار پيوسته58
جدول 3-7: فعاليت ضدسرطاني کمپلکس مورد مطالعه در مقابل رده‌هاي سلولي HeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) پس از 48 ساعت تيمار پيوسته61
جدول 3-8: درصد مرگ سلولي مشاهده ‌شده به وسيله‌ي آزمون فلوسايتومتري بر روي ردهي سلولي K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) پس از 24 ساعت تيمار پيوسته62
جدول 3-9: فعاليت ضدسرطاني کمپلکس مورد مطالعه در مقابل رده‌هاي سلولي HeLa (کارسينوماي تخمدان انساني)، MCF-7 (سرطان سينه انساني)، HT-29 (سرطان روده بزرگ انساني)، K-562 (سرطان سلول‌هاي ميلوييدي خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشي) پس از 48 ساعت تيمار پيوسته66
فصل 1
داروهاي ضدسرطان پايه فلزي گاليم، قلع و تيتانيم
1-1 سرطان1
واژه سرطان براي اولين بار براي توصيف بيش از 100 نوع بيماري که در آنها سلولها بدون محدوديت تکثير پيدا کرده و يا باعث تخريب بافتهاي سالم ميشدند، استفاده شد. در حال حاضر سرطان تنها به آن دسته از تودههاي سلولي که خصوصيات بدخيمي را دارند، اطلاق ميشود. انتخاب کلمهي سرطان که در معناي لاتين به معني خرچنگ است براي اين دسته از بيماريها که به نقاط مختلف بدن دست اندازي ميکنند، به جهت شباهت به پاهاي خرچنگ به کار رفته است.
امروزه سرطان يکي از مهمترين معضلات سلامتي در سرتاسر دنيا به حساب ميآيد. براساس آمار ارائه شده از طرف سازمان بهداشت جهاني در سال 2005 از کل 58 ميليون مرگ در سرتاسر دنيا، 7/6 ميليون (13%) آنها بعلت سرطان بودهاست. در کشور ما ابتلا به سرطان بعد از بيماريهاي قلبي و عروقي و حوادث سومين علت مرگ و مير ميباشد. بر اساس آمار کدبندي ارائه شده از طرف سازمان بهداشت جهاني در سال 1384 (2005 ميلادي) کل مرگهاي ناشي از سرطان در ايران 47 هزار مورد، معادل 8/11 درصد کل مرگ و مير بوده است و تخمين زده شده تا سال 2030، 4/13 درصد موارد مرگ و مير در ايران به علت ابتلا به سرطان ميباشد. براي توضيح پاتوفيزيولوژي سرطان لازم است ابتدا به توضيح خصوصيات سلول طبيعي و سلول غيرطبيعي پرداخت [1].
1-1-1 خصوصيات سلول طبيعي
همهي بافتهاي بدن حاوي تعداد زيادي سلولهاي بالغ با شکل و اندازه يکسان و مشابه هستند. هر سلول بالغ طبيعي داراي يک هسته که حاوي کروموزومهاي سالم است، ميباشد. هر کروموزوم متشکل از پروتئينهايي به نام DNA است که تشکيل RNA يا اسيد ريبونوکلئيک را کنترل ميکند. RNAمسئول تنظيم رشد و عملکرد سلولي است. رشد و تقسيم سلولي تابع يک فرايند منظم و دقيق به نام سيکل سلولي2 است. در واقع سيکل سلولي شامل مراحل متوالي ميباشد که در طي آن يک سلول مادر به دو سلول دختر تقسيم ميگردد [1]. اين مراحل به ترتيب عبارتند از:
1- مرحلهي G1 که در آن سنتز پروتئينهاي لازم براي ساخت RNA آغاز ميشود.
2- مرحلهي S يا سنتز که فاز ساخت DNAو کروموزومهاي سلولي است.
3- مرحلهي G2 که در اين فاز پروتئينهاي اضافي و سنتز RNA صورت ميگيرد و دوک ميتوزي تشکيل مي‌گردد.
4- مرحلهي M يا ميتوز که زمان تقسيم واقعي سلول به دو سلول دختر است. انتهاي اين مرحله جدا شدن کامل دو دسته کروموزوم جديد و تشکيل يک غشاي هستهاي جديد در اطراف هر هسته از کروموزومها و توليد دو سلول مجزاست.
5- مرحلهي G0 يا استراحت که در آن سلول زنده است و تمامي فعاليتهاي حياتي خود را انجام ميدهد.
شکل 1-1: سيکل سلولي
1-1-2 خصوصيات سلول غيرطبيعي
هرگونه اختلال در ويژگيهاي مشترک سلولهاي طبيعي باعث به وجود آمدن يک سلول غيرطبيعي ميگردد. سلول غيرطبيعي در صورتيکه زنده بماند و بتواند به رشد و تکثير خود ادامه دهد منجر به وقوع بيماري سرطان مي‌شود. به عبارت ديگر سلولهاي سرطاني با خصوصيات غيرطبيعي که دارند دائماً در فرايند تقسيم سلولي هستند که اين امر به دو دليل است:
عدم پاسخ دهي به سيگنالهاي توقف تکثير سلولي و عدم پاسخ دهي به سيگنالهاي مسبب مرگ سلولي. به طور معمول همهي سلولهاي سرطاني داراي هسته بزرگ بوده و شکل نامنظم و چند شکلي دارند. هستکها نيز که در درون هسته جاي دارند و جايگاه اسيد ريبونوکلئيک (RNA) ميباشند، بزرگتر و فراوانتر هستند. وجود ناهنجاريهاي کروموزومي از قبيل جابهجايي کروموزومها، اضافه بودن کروموزومها و شکسته بودن کروموزومها يافتههاي معمول و رايجي در سلولهاي غيرطبيعي ميباشند. سرعت تقسيم سلولي در سلولهاي سرطاني بالا بوده و به همين علت نياز اين سلولها به گلوکز و اکسيژن بيشتر است.
فقدان توانايي ترميم ضايعات به وجود آمده در DNA و عدم پاسخگويي به سيگنالهاي طبيعي کنترلکننده رشد سلولي از ديگر خصوصيات سلولهاي سرطاني است. همچنين غشاي سلولهاي سرطاني حاوي آنتي ژنهايي موسوم به آنتي ژنهاي اختصاصي تومور هستند، ضمناً چسبندگي غشاي سلولهاي غيرطبيعي به دليل کم بودن فيبرونکتين يا سيمان سلولي، کمتر از سلولهاي طبيعي بوده و به همين دليل اين سلولها از انسجام بافتي کمتري برخوردار خواهند بود و قابليت جدا شدن از بافت و حرکت در بدن را دارند.
1-1-3 پاتوفيزيولوژي سرطان
سرآغاز شروع بيماري سرطان، وقوع يک جهش ژني در DNA سلول ميباشد. اگر سلول غيرطبيعي ايجاد شده در اثر مکانيزمهاي طبيعي مرگ سلولي، از بين نرفته و از مکانيزمهاي سيستم ايمني بدن نيز در امان بماند شروع به رشد و تکثير کرده و کلوني تشکيل ميدهد. کلوني سلولي تشکيل شده بدون توجه به پيامها و سيگنالهاي طبيعي تنظيم کننده رشد در محيط اطراف سلول به رشد و تکثير خود ادامه ميدهد و به تدريج ويژگيهاي بدخيمي3 در سلول پديدار ميگردد. با وقوع ويژگيهاي بدخيمي، سلولها توانايي نفوذ به عروق خوني و لنفي را پيدا کرده و از اين طريق در بدن منتشر شده و ساير ارگانها را نيز مبتلا ميکنند [2].
1-1-4 تئوري پيدايش سرطان
کارسينوژنز4 يک فرايند چند مرحلهاي است که در آن سلولهاي طبيعي به سلولهاي سرطاني تغيير شکل مييابند. اين مراحل عبارتند از:
1- آغاز5: در اين مرحله به علت تماس مستقيم سلول با يک عامل سرطانزا، يک جهش ژني ساده در سلول طبيعي اتفاق ميافتد.
2- ارتقاء6: تماس مجدد سلول با عوامل سرطانزاي ارتقاء دهنده، ميتوانند منجر به تظاهر موتاسيون در اطلاعات ژنتيکي سلول، حتي مدتها بعد از يک وقفه طولاني گردد. در اين مرحله با تظاهرات ژنتيکي اتفاق افتاده سلول به سمت تغييرات بدخيمي پيش رفته و شروع به تکثير بياندازه ميکند.
3- پيشرفت7: در اين فاز سلولهاي تغيير شکل يافته در فاز اول و دوم بيشتر خصوصيات بدخيمي پيدا کرده و رشد جمعيت سلولي با فنوتيپ بدخيمي ادامه يافته، سلولها تمايل به تهاجم و متاستاز به ساير بافتها را پيدا ميکنند.
در حالت عادي ژنهايي موسوم به انکوژن8 در سلول وجود دارند که مسئول کنترل فرايند رشد و تکثير سلولي هستند، به عبارت ديگر به عنوان کليد روشن و خاموش در تکثير سلولي عمل ميکنند. انکوژنها خود به دو دسته تقسيم ميگردند:
پرتوانکوژنها9: پروتئيني از DNA که تکثير سلولها تحت کنترل آنها انجام ميشود (کليد روشن).
آنتي انکوژنها يا ژنهاي سرکوبگر تومور10: پروتئيني از DNA که تقسيم غيرضروري سلولها را متوقف ميکند (کليد خاموش). آنتي انکوژنها قادرند هرگونه تغييرات سلولي در DNA را ترميم کرده و يا از طريق فرايند مرگ سلولي11 منجر به مرگ برنامهريزي شده سلولي گردند. لذا نتيجه هر گونه اختلال در فعاليت انکوژنها، رشد و تکثير غيرضروري و بدون کنترل سلول ميباشد که همان فرايند بدخيمي يا نئوپلازي12 است. به عنوان نمونه در بسياري از سرطانها ژني به نام P53 که يک ژن سرکوبگر تومور است دچار جهش گرديده و بنابراين توانايي انجام مسئوليت خود را که ترميم يا مرگ بعد از صدمه DNA و به عبارتي متوقف کردن تکثير سلولي است، از دست ميدهد. در اين وضعيت سلول غيرطبيعي بدون هيچ کنترلي قادر است به رشد و تکثير سلولي خود ادامه داده و يک بدخيمي را باعث گردد.
1-1-5 درجهبندي و مرحلهبندي تومورها
زماني که تشخيص سرطان از طريق انجام تستهاي تشخيصي رايج و پاتولوژي، قطعي گرديد براي شروع درمان نياز به تعيين درجه و مرحلهي بدخيمي ميباشد تا به اين ترتيب اطلاعات پايه براي ارزيابي نتايج درمان و ادامه يک روند ثابت و سيستماتيک حاصل آيد. انتخاب روشهاي درماني و پيش آگهي درماني نيز بر مبناي درجهبندي و مرحله‌بندي تومور تعيين ميگردد. درجهبندي13 عبارت است از تعيين درجهي بدخيمي که براساس آزمايش ميکروسکوپي بافت انجام ميشود. به عبارت ديگر تقسيمبندي تومور براساس ميزان تمايز بافتي و تشابه سلولهاي غيرطبيعي به بافت منشاء است. هر چه تمايز سلولي کمتر و سلولها غير مشابهتر نسبت به بافت منشاء باشند، درجهي بالاتري خواهند داشت.
مرحلهبندي14 يعني تقسيمبندي تومور از نظر ماکروسکوپي و نيز براساس ميزان متاستاز و گسترش آن در بدن ميباشد [2]. هر چه تومور از بافت مرجع بيشتر گسترش يابد و به قسمتهاي ديگر بيشتر دستاندازي کند، در مرحلهي بالاتري خواهد بود (جدول1-1). درجهبندي تومورها براساس يک سيستم ثابت و يکسان، در تعيين برنامهي درمان و پيش آگهي بيماري کمککننده است. يکي از سيستمبنديهاي شايع در درجهبندي تومورها، سيستم TNM است که در آن T = Tumor نمايانگر وسعت تومور اوليه، N = Nodes نشانهي درگيري غدد لنفاوي و M = Metastasis بيان کننده ميزان متاستاز تومور سرطانهايي چون خون، ملانوما15 و سرطانهاي سيستم عصبي ميباشد و براي سرطانهاي ديگر از سيستمهاي طبقهبندي ديگري استفاده ميکنند که توضيح آن خارج از حوصلهي اين بحث ميباشد (جدول 1-2).
جدول 1-1: تقسيمبندي ضايعات بدخيمي بر اساس درجهبندي و مرحلهبندي
درجهبندي Gradingمرحلهبندي StagingGrade 0 بافت نرمالStage 0 سرطان محدود به محل ياIn Situ Grade 1 تمايز بافتي خوب با حداقل عدم تشابه به بافت مرجعStage 1 تومور محدود به بافت مرجع Grade 2تمايز متوسط، سلولها کمي نابالغ و متفاوت از بافت مرجع Stage 2انتشار موضعي محدود شده Grade 3تمايز بد، سلولهاي نابالغ و کاملاً متفاوت از بافت مرجع Stage 3انتشار موضعي و ناحيهاي وسيع Grade 4تميز نيافته و کاملاً آناپلاستيک، سلولها کاملاً نابالغ و بدون هيچ تشابهي به بافت مرجع، به طوريکه اغلب تعيين بافت مرجع مشکل است. Stage 4متاستاز بسيار وسيعجدول 1-2: سيستم طبقهبندي TNM
T = Tumor : وسعت تومور
Txتومور اوليه را نميتوان بررسي کرد
T0شواهدي دال بر وجود تومور اوليه موجود نميباشد
Tis تومور محدود در محل (In Situ) است
T1,2,3,4درجات افزايش اندازهي تومورN = Nodes درگيري غدد لنفاوي
Nx غدد لنفاوي ناحيهاي را نميتوان بررسي کرد
N0 بدون متاستاز به غدد لنفاوي ناحيهاي
N1,2,3 افزايش درگيري غدد لنفاوي ناحيهايM = Metastaseis وجود يا عدم وجود متاستاز
Mxمتاستاز به نواحي دور دست قابل بررسي نيست
M0 بدون متاستاز به نواحي دور دست
M1,2,3,4افزايش درجات درگيري متاستاتيک ارگانها
1-2 درمان سرطان
بعد از اينکه تشخيص سرطان قطعي شد، فرايند پيچيدهي درمان آغاز ميگردد. چگونگي اين فرايند به عواملي چون خصوصيات فردي بيمار و خصوصيات سرطان بستگي دارد. به طور کلي در حال حاضر روشهاي درماني سرطان به چهار دستهي کلي جراحي، اشعه درماني، شيمي درماني و ايمني درماني تقسيم ميشوند که ميتوانند همزمان يا به تنهايي به کار روند [1].
همان گونه که ذکر گرديد اينکه کدام روش درماني براي بيمار استفاده ميشود وابسته به متغيرهاي متعددي است، ولي در هر حال انتخاب روش درمان بايد براساس اهداف واقع بينانه و قابل دست يابي صورت گيرد. به طور کلي تيم درماني با توجه به خصوصيات فرد بيمار و بيماري وي در اعمال فرايند درمان و انتخاب روشهاي مختلف به دنبال رسيدن به يکي از هداف زير است:
درمان16: ريشهکني کامل بيماري بدخيم و علاج واقعي سرطان به گونهاي که همهي علائم و شواهد بيماري از بين رفته و بيمار همان اميد به زندگي را مشابه ساير افراد داشته باشد.
کنترل17: ممانعت از پيشرفت بدخيمي و متوقف کردن رشد سلولهاي سرطاني.
تسکين18: برطرف کردن نشانههاي مرتبط با بيماري و کاهش عوارض و قابل تحملتر نمودن شرايط زندگي براي بيمار در فرصت باقيمانده.
در انتخاب هر يک از روشهاي درماني و دنبال کردن هر يک از اهداف فوق بايد به بيمار و خانواده وي آگاهي و شناخت کافي از برنامهها داده شود تا او بتواند آزادانه و با علم به فوايد و عوارض احتمالي هر يک از روشها، روند درماني خود را انتخاب نمايد. آگاهي از اصول، ضوابط و اهداف هر يک از روشهاي درماني رايج در چگونگي ارائه مراقبت پرستاري موثر به بيماران نقش اساسي دارد.
1-3 اپيدميولوژي سرطان
علم اپيدميولوژي19 که راجع به شيوع و بروز انواع بيماريها در جوامع مختلف انساني و عوامل احتمالي موثر بر آنها صحبت ميکند کمک موثري در برنامهريزي اقدامات بهداشتي و درماني و آموزشي جهت پيشگيري و کنترل موثر بيماري ميکند. عواملي از جمله جنس، سن، ارگان مبتلا، نژاد، مکان جغرافيايي و زمان روي بروز و پيشرفت سرطان تاثيرگذار است [2 و 3].
جنس: به طور کلي مردان بيشتر از زنان به سرطان مبتلا شده و ميزان مرگ و مير ناشي از سرطان نيز در آنان بيشتر است.
سن: براساس يک قانون کلي ميتوان گفت سرطان يک بيماري سالمندي است. اگر چه تمام گروههاي سني به آن مبتلا ميشوند. شايد به اين دليل باشد که طول عمر زياد سبب ميشود زمان بيشتري با عوامل سرطانزا در تماس بود و يا اينکه سيستم ايمني در سالمندان ضعيفتر است و اينکه بطور همزمان به بيماريهاي مزمن ديگري چون ديابت و فشار خون مبتلا هستند. کاهش توانايي سلول براي ترميم DNAصدمه ديده و کاهش فعاليت ژن سرکوبگر تومور يکي ديگر از عوامل بروز سرطان در سالمندان است.
ارگان مبتلا: بر طبق اعلام سازمان بهداشت جهاني شايعترين سرطان در مردان به ترتيب: ريه، معده، کبد، کولورکتال، مري و پروستات و در زنان به ترتيب: سينه، ريه، معده، کولورکتال و سرويکس ميباشد. بر اساس آمار در ايران شايعترين سرطان، سرطان معده بوده که در استانهاي شمالي نسبت به ساير نقاط کشور فراوانتر است.
نژاد: آمار نشان داده است که اختلافات نژادي در ميزان ابتلا به سرطان نقش دارد. مثلاً شيوع سرطان و ميزان مرگ و مير ناشي از آن در مردان آمريکايي آفريقايي تبار بيشتر بوده است.
مکان جغرافيايي: اختلافات ژنتيکي، فرهنگي و اعتقادي، سبک زندگي، روستايي و شهري بودن، ميزان آلودگي محيطي، طول و عرض جغرافيايي، ميزان تماس با اشعهي UV از جمله فاکتورهاي مهم در ابتلا به سرطان است.
زمان: منظور طول مدت زماني است که فرد در تماس با يک مادهي سرطانزا بوده است. مانند طول مدتي که فرد در معرض نور خورشيد است و يا طول مدت استعمال دخانيات.
1-4 الگوهاي رشد و تکثير غيرطبيعي
اگر چه سلولهاي سرطاني داراي فعاليت تکثيري غيرعادي بوده و به محدوديتهايي که از طرف بدن ميزبان براي کنترل اين رشد اعمال ميشود، پاسخ نميدهد ولي هرگونه رشد و تکثير سلولي، سرطان محسوب نميشود. به طور کلي الگوهاي غيرطبيعي رشد سلولي به دو دستهي اصلي الگوهاي غيرسرطاني و سرطاني تقسيم ميشوند.
1-4-1 الگوهاي رشد غيرسرطاني20
1- هايپرتروفي21: به افزايش در اندازهي سلول و بزرگتر شدن سلول در اثر فعاليت کاري زياد آن اتفاق ميافتد. مانند ورزشکاران.
2- هايپرپلازي22: به افزايش تعداد سلولهاي يک بافت که منجر به افزايش حجم و تودهي بافتي ميشود، که در پاسخ به يک نياز فيزيولوژيکي رخ ميدهد مانند اپيتليوم پستان در دوران حاملگي يا بلوغ، تشکيل کال استخواني در شستگيها.
3- متاپلازي23: جايگزيني يک سلول بالغ با يک سلول بالغ ديگر که مربوط به آن بافت نيست مانند جايگزيني سلولهاي غدهاي به جاي سلولهاي پوششي.
4- ديسپلازي24: به تغيير در اندازه، شکل و سازمان يک سلول بالغ بزرگسال ديسپلازي ميگويند مانند تغيير در اپيتليوم سرويکس25 در بيماري سرويسيت.
1-4-2 الگوهاي رشد سرطاني26
1- نئوپلازي: رشد غيرقابل کنترل سلول بدون نياز فيزيولوژيک که باعث ميگردد تودهي بافت جديدي خارج از محدودهي بافت طبيعي رشد کند. به همين دليل سبب اشغالکردن فضا و مصرف غذايي بيش از حد شده که براي ميزبان مضر است. تودههاي غيرطبيعي بافت يا همان نئوپلاسمها که به دو دستهي خوشخيم27 و بدخيم28 تقسيم ميشوند. واژهي سرطان اغلب معادل با نئوپلاسم بدخيم به کار ميرود.
2- آناپلازي29: يک الگوي رشد غيرطبيعي و غيرقابل بازگشت سلولي است که منجر به سرطان ميگردد. در اين وضعيت تمايز سلول کاملاً از بين رفته و سلولها توانايي عملکرد تخصصي خود را از دست ميدهند.
1-5 راههاي گسترش نئوپلاسم
در فرايندهاي بدخيمي، سلولهاي سرطاني اين قابليت و توانايي را دارند که به بافتهاي اطراف محل ابتلا يا ساير ارگانهاي بدن حمله کرده و در بدن پخش شوند اين گسترش از طرق مختلف صورت گرفته و داراي دو الگوي کلي تهاجم و متاستاز است [2].
1-5-1 تهاجم30
تهاجم يا نفوذ به معني رشد تومور اوليه به داخل بافتهاي اطراف ميزبان ميباشد. اين عمل از چندين راه صورت ميگيرد. سلولهاي بدخيم داراي چسبندگي سلولي کمتري هستند لذا ميتوانند به راحتي از تومور اوليه جدا شده و ساختمانهاي مجاور را مورد هجوم قرار دهند. راه ديگر اين است که يک سري آنزيمهاي پروتئيناز مخرب مانند آنزيم کلاژناز (بافت کلاژن)، آنزيم فعالکننده پلاسمينوژن (پلاسما) و هيدروليز کنندههاي ليزوزومي وجود دارند که بافتهاي غشاي عروقي سلولها را تخريب کرده و روند تهاجم سلول بدخيم را سهولت ميبخشند. راه ديگر فرايند تخمگذاري است. در اين روش سلولهاي سرطاني بصورت تودههاي سلولي از سطح تومور جدا شده و به داخل حفرات بدن نفوذ ميکنند، اين سلولها پس از اينکه قابليت حرکت پيدا کردند به سطح سروزي ارگانهاي درون حفرات بدن متصل شده و شروع به رشد ميکنند، اين روش اغلب در تومورهاي تخمدان مشاهده ميشود که در آن سلولهاي بدخيم وارد حفره صفاقي شده و بر روي سطوح ارگانهاي شکمي نظير کبد و پانکراس تخم‌گذاري ميکنند.
1-5-2 متاستاز31
متاستاز يا انتشار عبارت است از گسترش و پخش سلولهاي بدخيم از محل تومور اوليه به مکانهاي دورتر در بدن و دست اندازي به ساير ارگانها. براي متاستاز مکانيزمهاي متفاوتي متصور است. تومورهاي بزرگتر از 5/0 ميليمتر براي دريافت اکسيژن و مواد غذايي نياز به ذخيره عروق خوني دارند بنابراين شروع به رگزايي (آنژيوژنز) ميکنند تا اين نياز خود را مرتفع سازند. فاکتورهاي محرک رگزايي از جمله فيبروپلاست پايه (BFGF) و فاکتور رشد اپيدرمي (VEGF) از سلول تومورال ترشح شده و منجر به تشکيل مويرگهاي خوني جديد در سطح تومور مي‌گردند لذا توده تومورالي داراي عروق خوني بيشتري بوده و رشد سريعتري پيدا ميکند بنابراين قادر به متاستاز است.
راه ديگر اين است که سلولهاي سرطاني از طريق سيستم گردش خون نيز در بدن پخش ميشوند. در متاستاز خوني سلولهاي بدخيم بعد از اينکه به واسطه ترشح آنزيمهاي تخريب کننده با فرايند رگزايي توانستند از ديواره آندوتليال عروق بگذرند و وارد جريان خون شوند، فيبرينها و پلاکتها و فاکتورهاي انعقادي را به سمت خود جذب مينمايند تا خود را از ديد سيستم ايمني پنهان نمايند. سلولهاي بسيار کمي که زنده ميمانند شروع به تکثير ميکنند و از طريق سيستم گردش خون با از بين بردن غشاي پايهي عروقي، خارج شده و به بافتهاي ديگر حمله ميکنند. البته متداولترين راه متاستاز، گسترش لنفي است. درگيري لنفاوي در 50 درصد موارد منجر به مرگ در سرطان ميشود، به اين شکل که تودههاي سلولي از طريق مايعات بينابيني و مايع لنف وارد مجاري لنفاوي شده و با مکانيزم تهاجم به داخل عروق لنفي نفوذ ميکنند. سلولهاي بدخيم پس از ورود به جريان لنف اين فرصت را دارند که وارد سيستم گردش خون شده و منتشر شوند. متاستاز لنفاوي در ارگانهايي که داراي گردش لنف شديد و يا غدد لنفاوي زياد هستند، خطرناکتر ميباشند. به عنوان مثال سرطان سينه اغلب از اين طريق گسترش مييابد چرا که به دليل ناحيهي ابتلا به درناژ لنفاوي زياد آن، سلولهاي بدخيم به راحتي از مجاري لنفاوي زير بغلي و ترقوهاي عبور کرده و وارد مايع لنف قفسه سينه ميشوند.
1-6 کارسينوژن32
کارسينوژنها يا عوامل خطر سرطان که مسئول شروع يا ارتقاء تغيير در سلولها هستند و به دو گروه عمدهي داخلي و خارجي تقسيم ميشوند:
1- عوامل خطر داخلي33 مانند سن، ارث، فاکتورهاي ايمنولوژيکي، فاکتورهاي هورموني که همگي خارج از کنترل فرد هستند.
2- عوامل خطر خارجي34 مانند دخانيات و تنباکو، داروها و مواد شيميايي، تغذيه، اشعه، رفتارهاي جنسي، ويروس‌ها و باکتريها که فرد توانايي کنترل آنها را دارد. به طور خلاصه به توضيح برخي از اين موارد ميپردازيم.
ارث: تقريباً10 درصد کل سرطانها ارثي هستند. سرطانهاي ارثي چند خصوصيت دارند از جمله در اعضاي يک خانواده ظاهر ميشوند، ارگانهاي جفتي مانند پستان را درگير ميکنند و از سنين پايين شروع ميشوند. از جملهي اين سرطانها ميتوان به لنفوم بورکيت، لوسمي حاد و رتينوبلاستوما اشاره نمود [1].
عوامل هورموني: اختلال در تعادل هورموني سبب رشد برخي از تومورهاي مستعد ميشود. اين عدم تعادل ميتواند مرتبط با ترشحات هورموني در خون بدن (آندوژنوس) و يا هورمونهاي تزريق شده از خارج بدن (اگزوژنوس) باشد مانند سرطانهاي پستان، تخمدان و معده.
داروها و مواد شيميايي: داروها گروه عمدهاي از کارسينوژنهاي شيميايي هستند. مانند عوامل آلکيلهکننده که در درمان لنفوم و سرطان تخمدان استفاده ميگردند، موجب بروز لوسمي ميلوژنوس حاد ميشوند. ساير مواد شيميايي که سرطانزايي آنها اثبات شده عبارتند از آرسنيک، پنبه نسوز، بنزن، فرمالدهيد و آفتکشها.
اشعه: پرتوها اثرات سمي خود را از طريق اثر روي زنجيره DNA و شکستن يک يا هر دو زنجيرهي آن اعمال کرده و وابسته به دوز عمل ميکنند.
سيگار و تنباکو: دود ناشي از دخانيات و تنباکو عمدهترين و خطرناکترين عوامل سرطانزا ميباشد که مسئول 30 درصد مرگهاي ناشي از سرطان است.
استفاده از موادي که فرايند اکسيداسيون را تسريع ميکند و ميزان راديکالهاي آزاد را در بدن افزايش ميدهد نيز سبب بروز سرطانهاي مختلف در بدن ميشود.
1-6-1 اکسيداسيون
فرايندي است که طي آن اکسيژن با مواد ترکيب يا هيدروژن از يک ماده گرفته ميشود. در طي اين فرايند ممکن است نقل و انتقالات الکتروني صورت گيرد. راديکال آزاد مولکولي است که داراي يک يا چند الکترون جفت نشده در لايهي آخرش ميباشد، اين گونهها از لحاظ شيميايي ناپايدار هستند [4]. راديکالهاي آزاد و اکسيداسيون ها شامل گونههاي فعال گوگرد35 (RSS)، گونههاي فعال اكسيژن36 (ROS) و گونههاي فعال نيتروژن37 (RNS)، ميباشد و عبارتند از راديکال هيدروکسيل (OH.)، سوپر اکسيد (O2.-) ، نيتريک اکسيد (NO.) و نيتروژن اکسيد (NO2.) .
راديکال هيدروکسيل (OH.) واکنش پذيرترين راديکال آزاد in vivo است [5]. تشکيل راديکال هيدروکسيل در بدن موجود زنده با مکانيزمهاي زير صورت ميگيرد:
H2O2 + O2. – = OH. + OH + O2
H2O2 = OH + OH.
راديکالهاي آزاد ممکن است براي بدن مضر يا مفيد باشند؛ اگر راديکالهاي آزاد بيشتر از مقداري باشند که نتوانند به تدريج تخريب شوند، تجمعشان در بدن سبب بروز سرطان ميشود که اصطلاحاً استرس اکسيداتيو نام دارد. پروتئينها هم هدف راديکالهاي آزاد با واسطهي گروههاي سولفيدريل38 موجود در اسيد آمينه سازنده پروتئينها، ايجاد پيوند عرضي در پروتئينها نموده و باعث فرايند تجزيه و قطعه قطعه شدن پروتئينها و کاهش فعاليت آنزيمي آنها ميشود.
1-6-2 آنتي اکسيدانها
موادي هستند که اکسيداسيون را تا زماني که مقادير جزئي راديکال وجود دارد، مهار ميکنند و يا به تاخير مي‌اندازند. در صنايع غذايي آنتي اکسيدانها شامل ترکيباتي هستند که چربيها را از فاسد شدن محافظت ميکنند؛ يا اينکه واکنشگر اکسيژن و نيتروژن را به دام مياندازد تا واکنشهاي زنجيرهاي راديکالي را متوقف کنند. اين آنتياکسيدانها شامل مهارکنندههاي واکنش زنجيرهاي راديکالي، چلاتکنندههاي فلزي، مهارکنندههاي آنزيم اکسيداتيو و کوفاکتورهاي آنزيمهاي آنتياکسيدان هستند [6]. از آنتياکسيدانهاي خوراکي ميتوان به ليکوپن39 در گوجه فرنگي، کورکومين40 در زردچوبه، آليسين41 در سير و بتاکاروتن42 در هويج اشاره نمود.
اکسيداسيون DNA يکي از جديترين عواقب بيولوژي ناشي از راديکال آزاد ميباشد و مرگ سلولي اغلب به دليل تخريب DNA ميباشد. DNA هدف اختصاصي راديکال هيدروکسيل است [7].
1-7 شيمي درماني
از هنگام شروع برنامهي شيمي درماني بين المللي سرطان در سال 1955 تا کنون بيش از 700 هزار ترکيب و محصول جهت يافتن خواص ضدسرطاني بررسي شده است. در سال 1945 تنها يک داروي موثر شناخته شده به نام نيتروژن موستارد43 وجود داشت [1]. اما امروزه در حدود 50 عامل درماني به تنهايي يا همراه با هم در درمان بدخيميها استفاده ميشود. در واقع شيمي درماني يکي ديگر از انواع درمانهاي رايج در سرطانهاي مختلف است. بنا بر تعريف، شيمي درماني عبارت است از استفاده از داروهاي سيتوتوکسيک در درمان سرطان. شيمي درماني نيز مانند ساير روشهاي درماني سرطان سه هدف کلي علاج واقعي بيماري44 ، کنترل و مهار بيماري45 ، تسکين عوارض و وخامت بيماري46 را دنبال ميکند؛ اما تنها تفاوت اساسي اين روش با ساير درمانها نظير جراحي و اشعه درماني اين است که شيمي درماني يک نوع درمان سيستميک سرطان محسوب ميشود در حاليکه ساير روشها به صورت موضعي به درمان سرطان ميپردازند.
تاريخچه استفاده از عوامل شيميايي در درمان بيماريها به اوايل دههي 1900 ميلادي برميگردد. زماني که پائول ارليچ47 از مواد شيميايي کشنده جوندگان ريز براي ساخت آنتي بيوتيک در درمان بيماريهاي عفوني استفاده کرد [1]. تحقيقات پيرامون استفاده از عوامل شيميايي در درمان بيماريها ادامه داشت تا اينکه به دنبال تماس سربازان با گاز خردل در زمان جنگ جهاني اول و دوم و ابتلاي آنها به لنفوم عوامل آلکيلهکننده کشف گرديد. اين تجربه نشان داد که استفاده از اين عوامل ميتواند منجر به درمان هوچکين48 و انواع لنفومها شود. از زمان تحقيق دربارهي داروهاي سيتوتوکسيک تاکنون هزاران عامل شيميايي در درمان سلولهاي تومورال مورد آزمايش باليني قرار گرفته است و در حال حاضر بيش از 200 نوع داروي سيتوتوکسيک با تائيديه انجمن غذا و داروي آمريکا (FDA) وجود دارد که در درمان سرطانها بهکار ميروند. البته پژوهش و کارآزمايي باليني در خصوص تهيه انواع عوامل شيميايي سيتوتوکسيک با تاثير درماني بيشتر و عوارض جانبي کمتر همچنان ادامه دارد.
نخستين توموري که بوسيلهي شيمي درماني بهبود يافت کوريوکارسينوم49 بود. عدم بهبودي برخي از سرطانها به روش درمان يک دارويي، پژوهشگران را بر آن داشت تا از چند دارو بطور همزمان استفاده کنند. نخستين تجربه در اين زمينه در سالهاي 1957 و 1960 در مبتلايان به کارسينوم برونکوژنيک و کارسينوم بيضه حاصل آمد. در سال 1964 اسکيپر50 و همکارانش نخستين مطالعات در مورد مصرف همزمان داروها را به طور اختصاصي شروع کردند. در واقع اين روش در درمان بسياري از سرطانها موثر است و احتمال ايجاد مقاومت دارويي را کاهش ميدهد.
در بسياري از سرطانها شيمي درماني نتايج زير را بدست ميدهند:
1- به طرز قابل توجهي سوروي را بهبود ميبخشد.
2- باعث تسکين بدون بهبود قابل توجه در سوروي ميشود.
3- گاهي در آخرين حد مسموميت پاسخ درماني بدست ميآيد.
تنها گونههاي اندکي از سرطان به هيچ وجه به شيمي درماني واکنش نشان نميدهند که از جملهي آنها ميتوان به ملانوم بدخيم با متاستاز احشايي، هيپرنفروما و کارسينوم پانکراس اشاره نمود. شيمي درماني به عنوان يک درمان کمکي بعد از جراحي که هنوز تومورهاي کوچک باقيماندهاند، به کار ميرود که بيشترين مورد مصرف آن به عنوان درمان کمکي در سرطان پستان بوده است. اگر چه هدف اوليهي شيمي درماني بهبود بيماري است، اما در اکثر بيماران چنين اتفاق نميافتد. تقريباً تمام بيماران تا حدودي به درمان جواب ميدهند و تنها درصد کمي از آنان طول عمر قابل توجهي پيدا ميکنند.
1-7-1 انواع شيمي درماني
همان طور که ذکر شد شيمي درماني ميتواند با يکي از سه هدف درمان قطعي، کنترل يا تسکين علائم به کار رود. اگر زماني که تعداد سلولهاي بدخيم کم و اندازه تومور هنوز کوچک و موضعي است از عوامل شيميايي براي درمان بدخيمي استفاده شود، شيمي درماني اوليه51 با هدف درمان قطعي به کار رفته است. در بعضي مواقع يک دورهي شيمي درماني همراه با ساير درمانهاي سرطان مانند جراحي و اشعه درماني به کار ميرود و هدف از بين بردن ميکرومتاستازهاي احتمالي و سلولهاي بدخيمي است که احتمالاً در بدن باقيماندهاند [1 و 2]. به اين روش درماني، شيمي درماني تکميلي52 گفته ميشود. استفاده از شيمي درماني براي کوچکتر کردن اندازهي تومور قبل از خارج کردن آن به روش جراحي، شيمي درماني نئوادجاوانت53 نام دارد. نام رايجتري از شيمي درماني به نام شيمي درماني ترکيبي54 وجود دارد که در آن از چند عامل سيتوتوکسيک با هم در درمان بدخيمي استفاده ميشود. اين عمل باعث ميشود اثر درماني داروهاي مختلف روي هم تاثير گذاشته و بر ميزان کشندگي سلول افزوده شود؛ همچنين اين روش احتمال اينکه تومور به يک نوع درمان خاص مقاوم باشد را کاهش ميدهد.
داروهايي که در پروتکلهاي شيمي درماني ترکيبي استفاده ميشوند بايد خصوصيات زير را داشته باشند:
1- در صورت استفاده به تنهايي، فعال و اثر بخش باشند.
2- داراي مکانيزم عمل متفاوت باشند.
3- اثر درماني يکديگر را تقويت کنند.
4- اثرات سمي و مسموميت سلولي خود را در زمانهاي مختلف بعد از تجويز بروز دهند.
5- در ارگانهاي مشابه باعث مسموميت نشوند.
1-7-2 اصول شيمي درماني
بيشتر عوامل شيمي درماني از طريق اختلال در فرايند رشد سلول و عمليات نسخهبرداري مجدد اجزاي سلولي، باعث مرگ سلول ميگردند. به عبارت ديگر اساس کار عوامل ايجاد کنندهي سميت سلولي، دخالت در چرخهي سيکل سلولي است. همانطور که در قبل اشاره شد سيکل سلولي فرايندي است که هم سلولهاي طبيعي و هم سلولهاي بدخيم براي توليدمثل از آن تبعيت ميکنند. زمان چرخهي سلولي در واقع طول مدتي است که طي آن يک سلول مراحلي را طي ميکند تا به دو سلول تقسيم شود. از آنجا که داروهاي شيمي درماني بر روي فرايند تقسيم سلولي اثر ميگذارند به دو دسته تقسيم ميشوند:
1- داروهاي اختصاصي سيکل سلولي55: اين داروها تنها در طول يک فاز خاص از سيکل سلولي عمل ميکنند.
2- داروهاي غيراختصاصي سيکل سلولي56: اين داروها در تمام سيکل سلولي فعال هستند.
اين نتيجه حاصل ميشود که داروهاي اختصاصي فاز سلولي بيشتر روي تومورهاي کوچکتر با رشد سريعتر تاثيرگذار هستند. براي دستيابي به بهبود از سرطان، احتمالاً تمامي سلولهاي سرطاني بايد از بين بروند. رسيدن به اين هدف در شيمي درماني به الزامات زير نياز دارد:
1- سلولهاي سرطاني بايد به دارو حساس باشند.
2- براي تاثير بيشتر دارو، تنها در مرحلهي سيکل سلولي بايد تجويز شوند.
3- دارو به سلول بدخيم برسد.
4- سلولهاي بدخيم بايد قبل از ايجاد مقاومت دارويي از بين بروند.
بنابراين بايد يک دوز بالاي دارو در مدت زمان



قیمت: تومان


پاسخ دهید